Gli scienziati scoprono un nuovo tipo di sinapsi nei piccoli peli dei neuroni

Gli scienziati del Janelia Research Campus dell’HHMI hanno scoperto un nuovo tipo di sinapsi nei piccoli peli sulla superficie dei neuroni.

Le sporgenze comunemente trascurate, chiamate cilia primarie, contengono giunzioni speciali che agiscono come una scorciatoia per inviare segnali in modo rapido e diretto al nucleo della cellula, inducendo cambiamenti nella cromatina della cellula che forma i cromosomi.

“Questa speciale sinapsi rappresenta un modo per modificare ciò che viene trascritto o prodotto nel nucleo, cambiando interi programmi”, afferma David Clapham, Senior Group Leader di Janelia, il cui team ha guidato la nuova ricerca pubblicata il 1° settembre su Cell. Gli effetti nella cellula non sono solo a breve termine, aggiunge, ma possono essere anche a lungo termine. “È come un nuovo bacino su una cellula che dà accesso espresso ai cambiamenti della cromatina, e questo è molto importante perché la cromatina cambia molti aspetti della cellula”.

È noto che le sinapsi si verificano tra l’assone di un neurone e i dendriti di altri neuroni, ma non erano mai state osservate tra l’assone del neurone e il cilium primario. I microscopi ad alta risoluzione e gli strumenti innovativi di Janelia hanno permesso ai ricercatori di scrutare in profondità nella cellula e nelle ciglia per osservare la sinapsi, la cascata di segnali all’interno della cellula e i cambiamenti nel nucleo.

La scoperta della sinapsi ciliare potrebbe aiutare gli scienziati a capire meglio come vengono comunicati i cambiamenti a lungo termine nelle cellule. Le ciglia, che si estendono dall’interno della cellula, vicino al nucleo, verso l’esterno, potrebbero fornire un modo più rapido e selettivo alle cellule per effettuare questi cambiamenti a lungo termine, dice Clapham.

“Si trattava di vedere, e Janelia ci permette di vedere come non potevamo vedere prima”, dice Clapham. “Ci apre molte possibilità a cui non avevamo pensato”.

Imaging delle cilia

Quasi ogni cellula del nostro corpo ha un singolo cilium primario, che probabilmente è un retaggio dei nostri antenati unicellulari. Dotate di recettori che rilevano i segnali, le cilia svolgono un ruolo importante nella divisione cellulare durante lo sviluppo. Alcune cilia, come quelle dei polmoni o della coda degli spermatozoi, svolgono importanti funzioni anche in età avanzata.

Tuttavia, non era chiaro perché altre cellule del nostro corpo, compresi i neuroni, conservassero questa sporgenza simile a un capello e grande come un batterio fino alla maturità. Gli scienziati avevano in gran parte ignorato queste cilia perché erano difficili da vedere con le tecniche di imaging tradizionali. Ma di recente, migliori strumenti di imaging hanno suscitato un interesse per queste minuscole appendici.

Shu-Hsien Sheu, scienziato senior di Janelia e primo autore del nuovo studio, ammette che, pur avendo una formazione da neuroscienziato e neuropatologo, ha imparato a conoscere le cilia sui neuroni solo come postdoc nel Clapham Lab. Incuriosito, Sheu ha deciso di osservare meglio l’organello nel tessuto cerebrale, per vedere cosa avrebbe potuto imparare.

Sheu ha utilizzato la sua esperienza nella microscopia elettronica a scansione con fascio di ioni focalizzati, o FIB-SEM, per osservare bene le cilia. Il microscopio ad alta potenza ha permesso al team di vedere che c’era una connessione, o sinapsi, tra l’assone del neurone e il cilium che sporgeva all’esterno del corpo cellulare. Le caratteristiche strutturali di queste connessioni assomigliano a quelle riscontrate nelle sinapsi conosciute, il che li ha portati a chiamare queste connessioni sinapsi “assone-cilio” o sinapsi “associliare”.

Il team ha poi sviluppato nuovi biosensori e strumenti chimici per studiare la funzione di questa struttura appena scoperta. I ricercatori hanno anche utilizzato una modalità di imaging emergente – la fluorescence lifetime imaging (FLIM) – per effettuare migliori misurazioni degli eventi biochimici all’interno delle cilia. “Ho imparato il FLIM durante la pandemia per affrontare alcune sfide tecniche. Si è rivelata una svolta”, racconta Sheu.

Con questi strumenti, il team è stato in grado di mostrare passo dopo passo come il neurotrasmettitore serotonina viene rilasciato dall’assone ai recettori sulle cilia. Questo innesca una cascata di segnali che apre la struttura della cromatina e permette di modificare il materiale genomico nel nucleo della cellula. “La funzione è ciò che rende vive le strutture statiche”, afferma Sheu. “Una volta che eravamo sicuri della scoperta strutturale, abbiamo indagato a fondo sulle sue proprietà funzionali”.

Sheu afferma che la filosofia di ricerca guidata dalla curiosità dell’HHMI ha permesso la scoperta, che forse non sarebbe stata possibile in un contesto di ricerca tradizionale. “Questo è un buon esempio di come siamo in grado di trasformare le osservazioni in scoperte”.

Cambiamenti a lungo termine

Poiché i segnali trasmessi attraverso la sinapsi ciliare consentono di modificare il materiale genomico nel nucleo, è probabile che siano responsabili di cambiamenti a lungo termine nei neuroni rispetto ai segnali trasmessi dagli assoni ai dendriti, affermano i ricercatori. Questi cambiamenti potrebbero durare da ore a giorni o anni, a seconda delle proteine che la cromatina codifica.

La nuova ricerca ha esaminato in particolare i recettori per la serotonina, un neurotrasmettitore diffuso nel cervello che svolge un ruolo importante nella vigilanza, nella memoria e nella paura. Ci sono almeno altri sette o dieci recettori sulle cilia per diversi neurotrasmettitori che ora dovranno essere esaminati. Anche le cilia di altre cellule oltre al cervello, come quelle del fegato e dei reni, meritano un’analisi più approfondita.

In futuro, una migliore comprensione del ruolo di queste sinapsi e dei recettori ciliari potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare farmaci più selettivi. I farmaci che hanno come bersaglio i trasportatori di serotonina sono usati per trattare la depressione, mentre la serotonina è anche legata al ciclo sonno-veglia.

“Tutto ciò che impariamo sulla biologia può essere utile alle persone per condurre una vita migliore”, afferma Clapham. “Se si riesce a capire come funziona la biologia, si possono sistemare le cose”.