Un semplice esame del sangue predice le complicanze neurotossiche della terapia con cellule CAR-T

L’identificazione dei pazienti ad alto rischio potrebbe migliorare la cura del cancro.

L’immunoterapia basata sulle cellule, chiamata terapia cellulare CAR-T, ha rivoluzionato il trattamento di diversi tipi di cancro. Il trattamento utilizza cellule T geneticamente modificate per colpire e attaccare alcuni tipi di leucemia e linfoma. Se da un lato è in grado di eliminare il cancro in alcuni pazienti che altrimenti soccomberebbero alla malattia, dall’altro comporta il rischio di una serie di effetti collaterali, alcuni dei quali influenzano la funzione cerebrale e possono essere pericolosi per la vita.

Un nuovo studio della Washington University School of Medicine di St. Louis suggerisce che un semplice esame del sangue, somministrato prima dell’inizio del trattamento con cellule CAR-T, può identificare quali pazienti sono predisposti a sviluppare effetti collaterali neurotossici nei giorni e nelle settimane successive alla terapia con cellule CAR-T. Analizzando i campioni di sangue dei pazienti prima, durante e dopo la terapia con cellule CAR-T, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di una proteina chiamata catena leggera del neurofilamento (NfL) sono più elevati nei pazienti che svilupperanno complicazioni neurotossiche. I livelli elevati della proteina sono presenti anche prima dell’inizio della terapia e rimangono elevati per tutta la durata del trattamento e fino a un mese dopo.

La ricerca, pubblicata il 1° settembre sulla rivista JAMA Oncology, potrebbe aiutare i medici a prevedere questi effetti collaterali potenzialmente letali e a iniziare a somministrare trattamenti in grado di ridurre gli effetti neurotossici fin dalle prime fasi del trattamento. Inoltre, apre la strada allo sviluppo di metodi per prevenire gli effetti collaterali o ridurne il rischio prima dell’inizio della terapia con cellule CAR-T.

“Il nostro studio suggerisce che alcuni pazienti che ricevono la terapia con cellule CAR-T presentano danni ai neuroni non rilevati in precedenza e presenti al basale, prima ancora di iniziare a prepararli per questo trattamento”, ha dichiarato l’autore principale Omar H. Butt, MD, PhD, docente di medicina che cura i pazienti presso il Siteman Cancer Center del Barnes-Jewish Hospital e della Washington University School of Medicine. “Non conosciamo l’origine di questo danno, ma sembra che li predisponga allo sviluppo di complicazioni neurotossiche. Se capiamo chi è a rischio di queste complicazioni, possiamo intervenire tempestivamente per prevenirle o ridurne la gravità”.

Marcatore generale del danno ai neuroni, la proteina NfL è stata utilizzata per misurare o monitorare la gravità di diverse malattie neurologiche, tra cui il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla.

“Le misure di NfL nel sangue vengono utilizzate per valutare l’efficacia di potenziali nuove terapie per la sclerosi multipla”, ha dichiarato il coautore Beau M. Ances, MD, PhD, professore di neurologia Daniel J. Brennan. Abbiamo in programma di proseguire gli studi per individuare l’origine del danno neuronale in questi pazienti affetti da cancro”. Si tratta di una collaborazione unica nel suo genere, resa possibile dalla presenza alla Washington University di alcuni tra i maggiori esperti di terapia cellulare CAR-T e di competenze di primo piano nelle malattie neurodegenerative. Si tratta di una grande opportunità per colmare le lacune e riunire questi campi per cercare di risolvere un problema spinoso e aiutare i pazienti”.

Lo studio, relativamente piccolo, ha coinvolto 30 pazienti trattati presso il Siteman Cancer Center e il Case Comprehensive Cancer Center della Case Western Reserve University di Cleveland.

I livelli basali di NfL hanno permesso di distinguere i pazienti che non hanno sviluppato effetti collaterali neurotossici da quelli che hanno sviluppato un qualche grado di tali effetti. I ricercatori intendono continuare ad analizzare i dati di un maggior numero di pazienti per verificare se un campione più ampio consentirà loro di identificare i pazienti a rischio di complicazioni lievi, moderate o gravi.

Le complicazioni variano notevolmente da un individuo all’altro e possono comprendere difficoltà di concentrazione, problemi di memoria, confusione, difficoltà di lettura e mal di testa, fino a convulsioni, ictus e gonfiore cerebrale. I medici gestiscono queste complicazioni principalmente con steroidi ad alte dosi e talvolta con trattamenti immuno-modulanti che cercano di ridurre l’infiammazione. È estremamente utile sapere chi è a rischio di effetti collaterali più pericolosi, in quanto queste terapie possono, purtroppo, attenuare l’effetto antitumorale delle cellule CAR-T e i medici preferirebbero evitarne l’uso quando possibile.

Un altro mistero è che gli elevati livelli di NfL sono presenti già in precedenza e rimangono per lo più stabili anche quando alcuni pazienti sviluppano e poi si riprendono dagli effetti collaterali neurotossici. Ciò suggerisce che i livelli di NfL indicano che qualcosa non va, ma non riflettono ciò che sta avvenendo per causare le complicazioni dei pazienti.

“Stiamo solo vedendo la punta dell’iceberg in termini di processo patologico vero e proprio, ed è qui che si dirigono molti dei nostri studi futuri”, ha detto Butt. “Stiamo cercando di capire meglio cosa causa questi cambiamenti. E nelle fasi successive, anche dopo che i sintomi si sono risolti, vediamo ancora questi livelli elevati di NfL”.

Ha aggiunto il coautore Armin Ghobadi, MD, professore associato di medicina e direttore clinico del Centro per l’immunoterapia genica e cellulare della Washington University School of Medicine e del Siteman Cancer Center: “Abbiamo uno studio in corso al Siteman per vedere se, in effetti, questi pazienti continuano ad avere sintomi sottili in termini di cambiamenti cognitivi o deficit che persistono a lungo termine”.