Vecchi farmaci suggeriscono nuovi modi per sconfiggere il dolore cronico

Un legame appena identificato tra dolore cronico e cancro ai polmoni nei topi offre una speranza per la gestione del dolore.

Il dolore è un importante sistema di allarme che ci avverte dei danni ai tessuti e ci spinge a ritirarci da situazioni dannose. Ci si aspetta che il dolore si attenui con la guarigione delle lesioni, ma molti pazienti sperimentano un dolore persistente anche dopo la guarigione. Ora, un nuovo studio pubblicato su Science Translational Medicine indica nuovi possibili trattamenti per il dolore cronico con un sorprendente legame con il cancro ai polmoni. Il lavoro è stato condotto da un team internazionale di ricercatori dell’IMBA – Istituto di Biotecnologia Molecolare dell’Accademia Austriaca delle Scienze, della Harvard Medical School e del Boston Children’s Hospital. I risultati della ricerca, condotta su modelli murini di laboratorio, aprono molteplici opportunità terapeutiche che potrebbero consentire al mondo di migliorare la gestione del dolore cronico e di superare l’epidemia di oppioidi.

Il dolore acuto è un importante segnale di pericolo. Il dolore cronico, invece, si basa su una lesione persistente e può essere avvertito anche in assenza di uno stimolo, di una lesione o di una malattia. Nonostante le centinaia di milioni di persone colpite, il dolore cronico è tra le aree dell’assistenza sanitaria meno gestite. Per migliorare la gestione del dolore persistente e considerare l’imperversante crisi degli oppioidi, è fondamentale sviluppare nuovi farmaci basati su una comprensione fondamentale dei meccanismi sottostanti. “In precedenza avevamo dimostrato che i neuroni sensoriali producono un metabolita specifico, il BH4, che poi guida il dolore cronico, come il dolore neuropatico o quello infiammatorio”, spiega Shane Cronin, responsabile del progetto e autore co-corrispondente, scienziato presso il laboratorio Penninger dell’IMBA ed ex postdoc nel laboratorio Woolf della Harvard Medical School e del Centro di Neurobiologia F.M. Kirby, dell’Ospedale pediatrico di Boston. “Le concentrazioni di BH4 si correlavano molto bene con l’intensità del dolore. Quindi, abbiamo naturalmente pensato che questa fosse un’ottima via da colpire”.

Per identificare i farmaci che riducono i livelli di BH4 nei neuroni del dolore, i ricercatori hanno eseguito uno “screening fenotipico” di 1.000 farmaci approvati dalla FDA e annotati come bersaglio. Questo approccio ha permesso agli scienziati di iniziare la ricerca utilizzando farmaci attualmente in uso per varie indicazioni e di identificare proprietà analgesiche non descritte e fuori bersaglio. Tra i primi risultati di questa ricerca guidata da ipotesi, il team è riuscito a collegare gli effetti analgesici precedentemente osservati di diversi farmaci, tra cui la clonidina e la capsaicina, alla via BH4.

“Tuttavia, il nostro screening fenotipico ci ha anche permesso di ‘riadattare’ un farmaco sorprendente”, afferma Cronin. Il farmaco ‘flufenazina’, un antipsicotico, è stato usato per trattare la schizofrenia. “Abbiamo scoperto che la flufenazina blocca la via BH4 nei nervi danneggiati. Abbiamo anche dimostrato i suoi effetti sul dolore cronico in seguito a lesioni nervose in vivo”. I ricercatori hanno anche scoperto che la dose analgesica efficace di flufenazina nei loro esperimenti nel modello murino è paragonabile alla fascia bassa delle dosi indicate in modo sicuro per la schizofrenia nell’uomo.

Inoltre, lo screening ha scoperto un nuovo e inaspettato legame molecolare tra la via BH4 e la segnalazione EGFR/KRAS, una via coinvolta in diversi tipi di cancro. Il blocco della segnalazione di EGFR/KRAS ha ridotto la sensibilità al dolore diminuendo i livelli di BH4. I geni EGFR e KRAS sono i due geni più frequentemente mutati nel cancro del polmone, il che ha spinto i ricercatori a esaminare il BH4 nel cancro del polmone. Sorprendentemente, eliminando un enzima importante, GCH1, nel percorso del BH4, i modelli murini di cancro al polmone guidato da KRAS hanno sviluppato meno tumori e sono sopravvissuti molto più a lungo. I ricercatori hanno quindi scoperto una via di segnalazione comune per il dolore cronico e il cancro ai polmoni attraverso EGFR/KRAS e BH4, aprendo così nuove vie di trattamento per entrambe le patologie.

“Il dolore cronico è attualmente sottoposto a trattamenti palliativi spesso inefficaci. Inoltre, gli antidolorifici efficaci come gli oppioidi possono portare, se usati in modo inappropriato, a una grave dipendenza. È quindi fondamentale trovare e sviluppare farmaci nuovi e riproposti per il trattamento del dolore cronico”, afferma l’autore co-corrispondente Clifford Woolf, professore di neurologia e neurobiologia alla Harvard Medical School e direttore del Centro di Neurobiologia F.M. Kirby del Boston Children’s Hospital.

Un aspetto intrigante dello studio è il legame meccanicistico tra dolore e cancro ai polmoni. “Gli stessi fattori scatenanti che guidano la crescita del tumore sembrano essere coinvolti anche nel determinare il percorso del dolore cronico, spesso sperimentato dai pazienti oncologici. Sappiamo anche che i nervi sensoriali possono guidare il cancro, il che potrebbe spiegare il circuito vizioso di cancro e dolore”, aggiunge l’autore co-corrispondente Josef Penninger, leader del gruppo IMBA e direttore fondatore, che attualmente è anche direttore del Life Sciences Institute presso la University of British Columbia (UBC), Vancouver, Canada. “La comprensione di questi cross-talk è quindi fondamentale non solo per i trattamenti del cancro, ma potrebbe anche contribuire a migliorare la qualità della vita dei pazienti oncologici, riducendo il dolore”.